高血糖動脈粥樣硬化的發病機理與治療進展論文

糖尿病是人類的主要疾病之一， 已成為全球日益嚴重的健康問題[1].在歐洲， 有5200萬人患有糖尿病， 到2035年， 預計數量將增至6900萬[2].糖尿病性血管併發症包括微血管併發症 （如糖尿病性腎病） 和大血管併發症 （如動脈粥樣硬化性心血管疾病） , 近期有近200萬人的隊列研究[3]表明：動脈粥樣硬化疾病是糖尿病患者觀察到的最常見的併發症， 是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。

動脈粥樣硬化 （AS） 是動脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種， 其共同特點是動脈管壁增厚、變硬、失去彈性和管腔縮小。受累動脈的病變從內膜開始， 先後有多種病變合併存在， 包括局部有脂質和複合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質沉着形成的斑塊， 並有動脈中層的逐漸退變， 繼發性病變尚有斑塊內出血、破裂及局部血栓形成。

糖尿病是伴有高血糖症的慢性疾病。高血糖是微血管併發症的主要危險因素， 但其在動脈粥樣硬化中的作用仍在討論中。有研究[4]發現在糖尿病患者中， 血紅蛋白A1c （Hb A1c） 水平升高1%, 心血管事件增加31%, 高血糖本身是1型糖尿病和2型糖尿病患者心血管疾病的獨立危險因素。血糖水平升高與頸動脈內膜中層厚度存在因果關聯， 成為亞臨牀動脈粥樣硬化的替代指標。頸動脈斑塊患病率與非糖尿病患者和糖尿病患者的空腹血漿葡萄糖水平， 葡萄糖波動或Hb A1c相關[5].在ARIC研究中[6], 頸動脈僵硬指數隨空腹血漿葡萄糖、胰島素和Hb A1c升高， 早期強化血糖控制可降低心血管事件。

高血糖與血脂異常在動脈粥樣硬化形成中的相對作用難以分離。例如， 血脂異常可以由高血糖加重。同時， 高血糖可能對動脈粥樣硬化有獨立影響。動物實驗研究發現， 在同樣高脂飲食餵養下糖尿病豬比非糖尿病豬更快地發生動脈粥樣硬化。在實驗動物中通過單次或多次腹膜內注射鏈脲黴素誘發高血糖症。鏈脲黴素是對胰腺β細胞有選擇毒性的DNA-烷化劑， 導致嚴重的胰島素減少症。許多研究表明， 鏈脲黴素誘導的高血糖不伴脂質或脂蛋白異常， 可以促進Apo E-/-小鼠發生動脈粥樣硬化[7].有關高血糖與動脈粥樣硬化的機制方面的研究相對較少， 本文就高血糖與動脈粥樣硬化機制的研究進展及最新治療做一綜述。

1、 發病機制

1.1 活性氧 （ROS）

內皮細胞參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成， 在調節血管通透性、炎症和血栓形成的過程中起着核心作用。近幾年側重於高血糖影響內皮細胞功能促進斑塊形成的機制研究， 內皮細胞功能障礙誘導的動脈粥樣硬化主要通過增強ROS的產生而引發。葡萄糖升高的早期可能增加潛在保護途徑， 但長時間高血糖會導致ROS的形成， 即使在葡萄糖控制後也可能是有害的。高血糖促進ROS的形成， 其與去氧核糖核酸和蛋白質相互作用， 引起細胞損傷， 特別是靶向線粒體DNA.對人類視網膜內皮細胞 （ECs） 的研究表明， 高血糖誘導的ROS過度產生對線粒體DNA損傷非常早。

1.2 NF-κB

核轉錄因子是一類蛋白質， 它們具有和某些基因上啟動子區的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄的功能。NF-κB是其中一員， 也是一類重要的轉錄激活因子， 廣泛存在於各種真核細胞中。NF-κB通常在細胞溶質中與Ik B結合， 這種結合阻止其運動進入細胞核。氧化應激可誘導磷酸化的Ik B泛素化和隨後的蛋白酶體降解， 特別是在與高血糖相關的氧化應激的條件下。Ik B的降解導致NF-κB二聚體的核定位信號暴露， 導致其隨後轉移到細胞核誘導促炎細胞因子的轉錄， 而轉錄的促炎細胞因子在不穩定性斑塊的進展中起着關鍵作用。血管平滑肌細胞 （Vascular smooth muscle cells, VSMC） 是各種心血管疾病的重要病理過程， 包括動脈粥樣硬化， 再狹窄和高血壓。VSMC表型從分化到去分化狀態的特徵是低水平的收縮基因表達增強其分泌和增殖， 觸發動脈粥樣硬化的起始和進展的主要病理生理學過程， 高血糖可增強VSMC的增殖， 這是動脈粥樣硬化發病的關鍵步驟。增加葡萄糖濃度可以激活NF-κB, 這是調節VSMC, ECs和巨噬細胞中多種促炎和促動脈粥樣硬化靶基因的關鍵介質。

1.3 晚期糖基化終產物 （AGEs）

AGEs是在非酶促條件下還原糖的醛基與蛋白質氨基之間發生不可逆反應生成的一組穩定的終末產物。AGE能夠結合特異性或非特異性受體如AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3和-RAGE複合物不僅改變了蛋白質的結構和功能， 而且激活了一些細胞間信號通路， 如蛋白激酶C或NF-κeicher和Friess[8]報道， 在幾個血管細胞中AGE-RAGE結合產生ROS並引發炎性細胞因子的分泌。全身性炎症可能有助於內皮功能障礙， VSMC增殖， 膠原和彈性蛋白降解增加， 加速動脈粥樣硬化。高血糖導致血管中AGEs的積累量增加， 其誘導平滑肌細胞增生， 內膜增厚以及血管的硬度增加。

1.4 細胞內黏附分子 （ICAM-1） 與內皮黏附蛋白 （VCAM-1）

早期動脈粥樣硬化的形成是在局部內皮功能障礙的誘導下， 最終導致脂蛋白沉積和單核細胞聚集。這種功能障礙的內皮細胞的滲透性增加可促進促炎細胞黏附分子 （例如ICAM-1, VCAM-1） 的表達以介導單核細胞聚集。雖然VCAM-1和ICAM-1都在動脈粥樣硬化病變中上調， 但VCAM-1與早期動脈粥樣硬化有關。AGE-RAGE複合物通過增強VCAM-1在內皮細胞上的表達誘導動脈粥樣硬化。此外， VCAM-1促進單核細胞對內皮細胞的黏附， 在下一階段， 單核細胞分化為內膜巨噬細胞， 其通過脂質攝取轉化為泡沫細胞。ICAM-1增強單核細胞聚集是動脈粥樣硬化斑塊的潛在增長模式。ICAM-1在內皮細胞上的表達是循環白細胞聚集浸潤引起一定部位組織損傷和炎症反應的關鍵， 有研究發現抑制ICAM-1的表達可減少AS形成過程中炎症細胞的聚集及其炎症細胞與內皮細胞的黏附， 延緩動脈粥樣硬化的進程， 長期暴露於高血糖引起的ICAM-1增加可能與晚期動脈粥樣硬化有關。

1.5 單核細胞趨化蛋白 （MCP-1）

AS是一種炎性疾病， 促炎症趨化因子如MCP-1的上調觸發單核細胞向血管壁內皮的巨噬細胞遷移和活化， 能夠攝取致動脈粥樣硬化的成熟巨噬細胞反過來又促進斑塊進化。MCP-1通過促進外周血單核細胞黏附、趨化並遷移到內皮下， 吞噬脂質轉化為泡沫細胞， 促進VSMC增生等來參與動脈粥樣硬化的發生、發展。高血糖能刺激成纖維細胞、內皮細胞等合成和分泌MCP-1.李豔波等[9]用高糖培養人臍靜脈內皮細胞， 加入葡萄糖25mmol/L後， 孵育72小時， MCP-1表達增加， 且高血糖可通過激活細胞NF-κB, 進而影響MCP-1的表達。Lee等[10]用等量等濃度的葡萄糖和甘露醇分別培養腹膜內皮細胞7天， 經印跡法和酶聯免疫吸附檢測到葡萄糖培養使MCP-1mRNA表達水平和MCP-1蛋白水平明顯升高， 而同濃度的甘露醇沒有類似現象。

1.6 醛糖還原酶 （AR）

AR是多元醇途徑的限速酶， 隨着血糖濃度的升高， 血糖的增加量可能被分流到多元醇途徑中， 導致NADPH消耗增加。研究表明， 人類斑塊巨噬細胞的一個亞型表達AR, 並且其表達由高脂血症和高血糖協同誘導。Christian[11]發現AR在M1巨噬細胞中表達， 而在M2巨噬細胞中的表達相當低， 且AR差異表達取決於高血糖， 隨着血糖水平的增加， AR表達只在M1中增加， 巨噬細胞的病理生理學被認為與人類動脈粥樣硬化的異質性明顯相關。

1.7 血小板

血小板是血栓形成， 血管閉塞和心肌梗死的關鍵因素。富含血小板的血栓被夾在纖維蛋白緊密網絡中， 代表動脈粥樣硬化血栓形成的最後一步。葡萄糖進入血小板不依賴於胰島素， 因此細胞內葡萄糖濃度反映細胞外葡萄糖水平。Hb A1c水平和可溶性P-選擇蛋白與血小板激活增加呈正相關， 並且在抗血小板治療期間證實高血糖患者血小板聚集增加。有研究[12]表明高血糖可能影響血小板轉移， 改善血糖控制可能是減少血小板聚集以改善結果的一種方式。薈萃分析顯示糖尿病患者降低葡萄糖水平對冠狀動脈事件有積極作用。ACCORD研究[13]顯示：與標準治療相比， 接受強化血糖控制的糖尿病患者發生心肌梗死風險減少。

1.8 骨形態發生蛋白 （BMP）

轉化生長因子β超家族的BMP成員是在胚胎髮育， 血管生成和軟骨形成中具有不同關鍵作用的細胞因子。BMP在動脈壁中作為致動脈粥樣硬化介質。BMP2, BMP4和BMP6在動脈粥樣硬化病變中上調， 表明它們有助於斑塊形成。最近， 在高血糖和糖尿病狀態下表達的BMP已被證明可以觸發ROS的`過度產生， 反過來又引發內皮細胞功能障礙和細胞凋亡。高血糖還顯着增強人臍靜脈內皮細胞 （HUVECs） 中細胞內ROS的形成， 與隨後的細胞凋亡相關。暴露於高血糖顯着增加糖尿病小鼠主動脈和內皮細胞中BMP4的表達。目前的工作[14]也可能表明在高血糖條件下HUVEC中BMP2的作用類似於BMP4.雖然BMP2和BMP4表現出高水平的序列相似性並且可能作用於相同的受體， 但實際上兩種細胞因子的生物學作用可能不同。Kim等人[14]報道， 在AS病變中， BMP2和BMP4的表達水平升高。BMP2和BMP4可能在與高血糖相關的血管粥樣硬化中起獨特作用， BMP4優先在內皮細胞中表達， BMP2均在內皮中表達並分泌到生長培養基中。

1.9 血管黏附蛋白-1 （VAP-1）

VAP-1是一種黏附分子， 涉及白細胞滾動， 黏附和遷移進入炎症部位， 這對於AS的發病機制很重要。VAP-1是跨膜分子， 但在血漿中也呈現為可溶形式 （s VAP-1） , 因此， 血漿s VAP-1可能是AS新型生物標誌物。與s VAP-1相關的心血管危險因素包括葡萄糖、血脂和吸煙。早期研究表明單獨的高血糖可以上調小鼠s VAP-1的濃度， Jin發現[15]s VAP-1濃度與空腹血漿葡萄糖和Hb A1c呈正相關， 與正常血糖受試者相比， 是高血糖患者頸動脈斑塊的獨立危險因素。因此， 葡萄糖水平可能不影響正常血糖受試者的s VAP-1濃度， 但會刺激高血糖受試者的s VAP-1增加達到足夠的高濃度， 導致血管併發症。

2、 治療進展

過去動脈粥樣硬化的治療以降脂、抗血栓形成藥物為主， 隨着動脈粥樣硬化機制研究的深入， 其治療方法也在不斷進展。

2.1 AGE抑制劑

目前開始研究使用天然化合物抑制AGEs.薑黃素是一種姜酚類化合物， 存在於薑黃中， 廣泛應用於中國和印度傳統醫學的糖尿病相關疾病。薑黃素已被證明能夠抑制動脈粥樣硬化和高脂血症[16].體內研究顯示薑黃對葡萄糖代謝的幾個有益效果， 包括防止自由基和Hb A1c的形成， 保護非酶抗氧化劑， 破壞膠原蛋白交聯， 預防脂質過氧化和AGE-膠原蛋白積聚。

2.2 黃酮類化合物

蘆丁是黃酮類家族的成員， 迄今為止， 已經有超過2000種類黃酮。它們能抑制動脈粥樣硬化、炎症和氧化應激[17].有研究表明[18], 間歇性高血糖導致VSMC的增殖。有絲分裂原激活蛋白激酶 （MAPK） 在細胞生長， 分化和凋亡中具有重要作用。其中， 新發現的MAPK家族成員BMK1已被發現與細胞遷移相關。蘆丁通過抑制MAPK, NF-κB和BMK1的磷酸化來抑制VSMC的增殖和遷移。此外， 黃酮類化合物對AS可能存在劑量依賴性保護作用。

2.3 Ang 1-7

目前的科學觀點認為， AS是一種炎性疾病。由白細胞在血管中募集和遷移介導， 然後白細胞內皮細胞相互作用和白細胞浸潤到內皮下引起病變起始， 而平滑肌細胞遷移和纖維組織增殖促進動脈粥樣硬化斑塊發育。

為了評估Ang 1-7對體外糖尿病誘導的白細胞募集的潛在保護作用， Booth等[19]建立了HUVEC維持在高葡萄糖條件下的細胞培養實驗表明：高血糖是白細胞與內皮細胞黏附的有效啟動子， 這可能是由於黏附分子的上調。Fleur[20]首次顯示Ang 1-7在體外顯着降低高血糖誘導的黏附分子的內皮表達以及白細胞對它們的黏附。並且Ang1-7的作用是通過與代謝產物受體的結合來介導的， 如代謝產物受體拮抗劑A779, 逆轉Ang 1-7的保護性抗炎作用。最近的研究[21]表明Ang 1-7對白細胞黏附的抗炎作用機制可能涉及抑制p38MAPK和NF-κB通路。眾所周知， 兩種途徑促進黏附分子的表達， p38 MAPK抑制劑控制動脈粥樣硬化事件二級預防炎症的能力是目前正在進行的臨牀試驗的目標[22].

2.4 三價鉻 （Cr3+）

Cr3+是一種長期備受讚賞的礦物質營養物質， 其對血糖和心血管有益。最近報道[23], Cr3+下調了一種促動脈粥樣硬化的蛋白-血小板反應蛋白-1 （TSP-1） 的表達， 並減弱了在葡萄糖刺激的人主動脈平滑肌細胞 （HASMC） 中抗增殖作用的ROS的形成， 這些數據表明Cr3+可調節高血糖條件下VSMC異常功能。CPMV納米粒子靶向動脈粥樣硬化病變， 目前的研究[24]提供了第一個細胞證據表明Cr Cl3負載的CPMV納米粒子在高血糖條件下在VSMC中的重要抗動脈粥樣硬化作用。用原代HASMC實驗表明CPMV-Cr顯着減弱高葡萄糖誘導的HASMC增殖， 特別是在葡萄糖刺激的細胞中， 與CPMV-Cr孵育後HASMC增殖被抑制了76%.

3、 結語

由此可見， 高血糖導致動脈粥樣硬化與多種因素有關。隨着對動脈粥樣硬化發病機制的深入研究， 對其治療也提供了新方向及思路。近年來， 天然植物提取的化合物備受青睞， 相信隨着臨牀與基礎研究的不斷進步， 防治動脈粥樣硬化的方法也會越來越多， 我們終將消除動脈粥樣硬化對人類健康的巨大威脅。